Nuevas estrategias para curar el cáncer

Recupero este reportaje porque ha ganado el Premio Boerhinger Ingelheim de medicina 2015, en su categoría de periodismo impreso. Se trata de uno de los premios más prestigiosos, si no el que más, en periodismo científico en España. De manera que como os podéis imaginar, estoy muy muy contenta y feliz. Me gustaría de nuevo agradecer desde aquí al jurado, que consideró que este reportaje merecía hacerse con el galardón. También a Boehringer, por apostar por el periodismo cocinado a fuego lento, de calidad; para hacer este tema estuve trabajando más de dos meses y entrevisté a 11 de los principales expertos en el mundo sobre el tema. Eso es casi un lujo hoy en día en esta profesión, máxime si eres un freelance como yo al que pagan por pieza. Los precios cada vez más bajos hacen que en la mayoría de casos sea imposible dedicarle a los temas el tiempo que requieren. Y por supuesto, gracias a Magazine! A todos los compañeros, desde la maquetadora y diseñadora, hasta la editora, los compis de fotografía, todos. Pero en especial, un gracias enorme a Fèlix Badia, subdirector de Magazine, por confiar en mí, por dejarme escribir de lo que más me gusta en un medio de prestigio como Magazine; por exigirme, por enseñarme; por sus consejos, siempre sabios. Y gracias a los científicos, que con enorme generosidad me dejan colarme en sus despachos y atracarles un buen rato para que me cuenten sus investigaciones.

 

Desde virus modificados genéticamente para que ataquen a las células tumorales, hasta ratones avatar que replican el tumor del paciente, o fármacos que bloquean los frenos del sistema inmunitario. Investigadores en todo el mundo desarrollan a contrarreloj nuevas estrategias para abordar la enfermedad.

(reportaje publicado en el Magazine, de La Vanguardia, el pasado 25 de mayo de 2014)

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O en texto seguido:

Susan Sontag no quería morir. De hecho, le tenía pánico a la muerte. Y durante treinta años le vendió su alma al diablo para intentar escapar de las estadísticas. En los 70, le diagnosticaron el primer cáncer, de mama, que se diseminó por el sistema linfático. Y aunque los médicos le dieron muy pocas esperanzas, sobrevivió. Entonces decidió escribir “La enfermedad y sus metáforas”, un libro en el que esta ensayista norteamericana describía los tumores como un “embarazo demoníaco” y afirmaba “este bulto está vivo”, como si se tratara de un feto al que le atribuía voluntad propia.

Dos décadas más tarde volvió a padecer otro cáncer, un sarcoma de útero. “Hay algunos supervivientes incluso de los peores cánceres, ¿por qué no iba a ser yo una de ellos?”, solía repetir la Príncipe de Asturias de las letras. Y volvió a salvar la vida. Hasta que apareció el tercero, en 2004, un síndrome mielodisplásico, la antesala de la leucemia mieloide aguda, que a diferencia de otros tipos de tumor, y para horror de Sontag, no remite. “¡Pero eso significa que voy a morir!”, cuenta su hijo, David Rieff, que su madre aulló tras escuchar el diagnóstico.

Desafortunadamente, la historia de Susan Sontag tal vez les resulte familiar. Casi todos conocemos a alguien que ha padecido cáncer, un término que engloba un conjunto de enfermedades que son tan antiguas como la propia vida y que afectan a todos los seres que habitan el planeta, desde los reptiles hasta los mamíferos o las aves; e incluso algunas plantas desarrollan nódulos o tumores, conocidos como agallas.

El último estudio publicado por la Agencia Internacional para la investigación del cáncer (IARC), un organismo que depende de la Organización Mundial de la Salud, señala que sólo en 2012 hubo 14,1 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo, murieron 8,2 millones de personas debido a la enfermedad y 32,6 millones de hombres y mujeres estaban en tratamiento.

Pese a que la estadística asusta, los expertos reiteran que “dos de cada tres cánceres se curan o al menos se cronifican. En algunos tipos de tumores la curación es prácticamente del 100%, mientras que en otros, como páncreas, podemos hacer mucho menos”. Joan Massagué sabe bien de qué habla. Este científico catalán, director científico del centro Memorial Sloan Kettering de Nueva York (EEUU) y estrechamente vinculado al Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB), es una autoridad mundial por sus aportaciones en la compresión de los mecanismos moleculares del cáncer y de las metástasis. Massagué recibe al Magazine en las dependencias del IRB, en el Parc Científic de Barcelona, donde comparte con Joan Guinovart visión científica y estratégica.

“Es cierto que cada vez hay más incidencia de la enfermedad pero se debe a que vivimos más años y el cáncer está asociado al envejecimiento. Además también se diagnostican más casos gracias a la tecnología avanzada de que disponemos y a que la gente se hace muchas más revisiones. Antes una persona que tal vez tuviera un pequeño tumor en algún lugar de su cuerpo hubiera muerto de viejo o de otra enfermedad. Hoy se detecta ese pequeño tumor y se trata”.

Cuando se empezó a combatir la enfermedad, hace unos 40 años, los avances científicos del momento sumado al hecho de que las enfermedades infecciosas se empezaban a erradicar, generaron tal vez expectativas poco realistas. Se creyó que la curación de la enfermedad estaba a tocar. Sin embargo, entonces no se podían ni llegar a imaginar la complejidad de la enfermedad. No se sabía nada acerca de su biología ni tampoco que existían unos 200 tipos de tumores distintos.

“Encontrar una especie de penicilina que funcione con todos los tumores no es posible y es irreal pensar que algún día daremos con un tratamiento general –considera Antoni Ribas, director del programa de inmunología de los tumores en la Universidad de California-Los Angeles-. Pero vamos entendiendo cuáles son los procesos comunes que las células cancerígenas necesitan para acabar siendo un cáncer mortal. Algún día lo entenderemos del todo y conseguiremos controlar la mayoría de cánceres”.

El quid de la cuestión pasa por desarrollar herramientas y estrategias apropiadas en cada caso para combatirlos. Durante muchas décadas, la medicina ha apostado por desarrollar fármacos cada vez más específicos y complejos para tratar los tumores. Con ellos, la radioterapia y las intervenciones quirúrgicas, se ha conseguido alargar la vida de muchas personas e incluso han logrado que muchos tumores sean superables.

“Los últimos 20 años la ciencia ha hecho grandes avances para la compresión del cáncer, sobre todo en genómica [la ciencia que estudia la información genética de un organismo]”, afirma María Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Se han identificado algunos de los genes que mutan y que hacen que las células se comporten de formas extrañas; al estudiarlos se ha podido entender mejor cómo se desarrollan los distintos tipos de cáncer y se ha podido desarrollar fármacos que inhiben esas mutaciones.

Un ejemplo de estrategias desarrolladas a partir del conocimiento del genoma de cáncer es la de los ratones avatar, acuñados por el CNIO y que están generando resultados muy esperanzadores en el tratamiento del cáncer. “Contienen replicantes de los tumores de los propios pacientes, de forma que sirven como banco de pruebas donde estudiar el tratamiento personalizado en cada caso según las alteraciones genéticas del tumor. El tratamiento que mejor funcione en los avatares será el que se suministre al paciente”, explica Blasco.

Sin embargo, a pesar de todos los avances y de que en la actualidad se están curando más tumores que nunca y de los tratamientos específicos de que disponemos fruto de cuatro décadas de investigación, no es suficiente y sigue habiendo algunos tipos de tumores para los que no funciona ninguna terapia actual. De ahí que ahora equipos de investigadores de todo el mundo estudien y prueben nuevas estrategias. La mayoría son todavía experimentales pero arrojan algo de esperanza para algunos de los cánceres con peor pronóstico.

Éstas son algunas de esas nuevas maneras de enfrentarse al cáncer.

1.- Reprogramar al sistema inmune

Desde finales del siglo XIX, se han intentado usar vacunas y tratamientos para tratar de activar las defensas del cuerpo. Cuando las células del organismo adquieren mutaciones, el sistema inmunitario se encarga de deshacerse de ellas y evitar así que se desarrollen tumores. No obstante, con el tiempo, algunas de esas células cancerígenas consiguen escapar a ese control. ¿Cómo? Pues produciendo una serie de proteínas con las que logran pasar desapercibidas antes nuestras defensas; es como si se volvieran invisibles; el sistema inmunitario deja de detectarlas y de esta manera, el tumor crece sin amenazas.

“El problema principal con el cáncer es que tenemos un sistema inmunitario que no está diseñado evolutivamente para actuar contra los tumores, que se generan en el interior del organismo, sino contra amenazas exteriores”, explica Antoni Ribas, oncólogo de la Universidad de California en Los Ángeles, en una entrevista telefónica con el Magazine.  De ahí, indica este científico, que disponga de una serie de mecanismos o frenos que le impiden actuar contra el propio organismo, porque “de no ser así padeceríamos continuamente enfermedades autoinmunes. Y ahora sabemos que el cáncer se esconde detrás de estos frenos y los usa en su ventaja”.

Este investigador ya ha identificado dos de esos frenos, CTLA4 y el PD1; éste último es capaz de bloquear las células blancas “asesinas”, unos linfocitos que tienen una capacidad muy específica para liquidar a las células tumorales. Y ha conseguido quitar esos frenos mediante un fármaco, MK-3475 (También conocido como lambrolizumab). En un estudio con 135 pacientes que padecían melanoma, un tipo de tumor de piel sumamente agresivo y hasta hace cuatro años intratable, a los que Ribas trató con este fármacos, “vimos que en un 30% de los enfermos, al quitarles ese freno, daban una buena respuesta contra el tumor y que era duradera. Entender los procesos por los que el sistema inmunitario se autorregula nos ha permitido acercarnos a nuevos tratamientos”.

Por el momento, Ribas ha probado esta inmunoterapia con melanoma, así como en cáncer de riñón y de pulmón, aunque no obtiene los mismos resultados. “Existe la posibilidad de que no funcione en muchos otros cánceres. Lo más probable es que podamos aplicar inmunoterapia en tumores que estén inducidos por cancerígenos, como el sol en el caso del melanoma, o el tabaco en el caso del cáncer de pulmón”, indica Ribas. En este tipo de tumores se dan muchas alteraciones genéticas en el tumor y eso permite que el sistema inmunitario diferencie más fácilmente la célula tumoral de las normal.

Ahora bien, quitarle los frenos al sistema inmunitario, también comporta efectos secundarios. Se ha visto que en hasta uno de cada cinco enfermos a los que se trata con inmunoterapia desarrollan enfermedades autoinmunes, similar a la colitis ulcerosa, sobre todo cuando se bloquea el CTLA4. “Quitar esos frenos no es inocuo, de ahí la importancia de hacerlo de manera muy controlada”, insiste Ribas.

2.- Apagar o encender interruptores

Imaginen la siguiente metáfora: piensen en la célula tumoral como un portaaviones bélico que avanza implacable arrasando todo lo que encuentra a su paso. Cuenta con cañones que va disparando; ataca con su flota de aviones e incluso lanza torpedos. Desde la medicina, se intenta detener el avance de ese buque de distintas maneras: enviando barcos que se acercan y le disparan cañonazos, esto sería la quimioterapia clásica. Poniendo en la cubierta de esos barcos que combaten el portaaviones francotiradores que apuntan a objetivos concretos, que intentan darle al soldado que manipula los cañones, al capitán,  como hacen los fármacos moleculares dirigidos a dianas específicas. Sin embargo, ninguna de esas dos estrategias de la medicina parece poder detener a este particular buque en algunos casos. Pero, ¿y si pudiéramos optar por otra estrategia?

“Dentro de este portaaviones, en la prisión, hay un saboteador nuestro. Los fármacos epigenéticos lo que hacen es liberar a ese agente infiltrado, abrirle la puerta para que pueda salir y apagar el radar del buque, poner tapones en los cañones y evitar que el barco siga avanzando y destruyendo todo a su paso”, explica Manel Esteller, uno de los principales expertos en epigenética en el mundo, investigador ICREA en el Institut d’investigacions biomèdiques de Bellvitge (Idibell). “Con estos fármacos liberamos algo que nos protege contra el cáncer y que hará todo lo posible porque la célula tumoral no progrese”, añade.

Hace apenas tres décadas se vio que existían una especie de interruptores químicos capaces de regular el genoma. Es como si los genes fueran el abecedario y la epigenética, la gramática y ortografía que orquesta la lengua.  Esteller fue de los pocos científicos que desde el inicio se percató de la importancia de esos interruptores y que se dedicó a investigar en este ámbito que hoy se sabe que es clave para entender todo aquello que la genética no puede explicar.

Por el momento, ya existen cinco fármacos epigenéticos en el mercado, algunos dirigidos a tumores que hasta ahora tenían un pronóstico nefasto, como ciertos tipos de leucemia y de linfoma. Lo que hacen estos fármacos es actuar sobre la desprogramación del ADN e intentar recuperar una regulación normal de los genes. Para ello, se dirigen contra las proteínas que causan esas alteraciones epigenéticas. “Sin duda, estos fármacos han cambiado la historia de la enfermedad –asegura Esteller-. Gracias a ellos, los pacientes tienen ahora una supervivencia de muchísimos años”.

Y ya están en fase de desarrollo nuevas moléculas que se espera que sean útiles para sarcomas y neuroblastomas, dos de los tumores pediátricos más frecuentes. “Cada año conseguimos que un 2% más de pacientes se curen, lo que implica que en una década tenemos un 20% más de casos de éxito”.

3.- Usar un caballo de Troya

Hace poco más de cuatro años, en el Hospital Niño Jesús de Madrid se llevó a cabo un estudio con niños muy pequeños que padecían un neuroblastoma, un tumor del sistema nervioso periférico que puede ser muy agresivo y con una media de supervivencia de entre nueve y 12 meses después del diagnóstico. Además de un tratamiento de radio y de quimio, se les inyectó un virus, el del resfriado común, modificado genéticamente para que se replicara sólo dentro de las células tumorales y así las destruyera. Los resultados fueron muy dispares: en tres pequeños no funcionó pero en uno las metástasis que tenía diseminadas por el cuerpo desaparecieron por completo. Los médicos no daban crédito.

Puede que hablar de virus para tratar el cáncer pueda sonar, cuanto menos, a ciencia ficción, pero lo cierto es que es una estrategia prometedora, entre el 10 y el 20% de pacientes terminales reaccionan a ella. En Barcelona, en el Institut Català d’Oncologia (ICO), Ramón Alemany trabaja  desde hace años en el diseño de virus capaces de colarse en los tumores y destruirlos. Los modifica genéticamente y entonces los inyecta en el tumor del paciente para que el virus comience a replicarse allí, hasta que la célula acaba explotando; eso libera de nuevo al virus que infecta nuevas células tumorales y así, hasta que desaparecen todas o hasta que el sistema inmunitario reacciona contra el virus y en ocasiones contra el tumor.

De momento ya hay en marcha tres ensayos clínicos en el ICO con 20 pacientes afectados por melanoma, cáncer de páncreas y diversos tipos de tumores, sobre todo colón metastásico, a los que se inyectará el Icovir5 o VCN01, ambos diseñados por Alemany. “Tratamos a personas que no tienen otra posibilidad de tratamiento. Estas terapias experimentales sólo se ofrecen cuando todo lo demás ha fallado o bien en combinación con quimioterapia cuando ésta es muy poco eficaz, como en el caso del cáncer de páncreas –comenta Alemany-. Nuestro reto es llegar a entender por qué a algunas personas les funciona y a otras no”.

En Estados Unidos, en el MD Anderson de Houston, el matrimonio formado por los neurólogos españoles Candelaria Gómez y Juan Fueyo usan otro virus que han diseñado junto a Alemany, el Delta24RGD, que inyectan directamente en el tumor cerebral del paciente. En un ensayo de esta terapia, sólo el 10% de los enfermos respondieron al tratamiento, una cifra que aunque pueda parecer pequeña, es en realidad mucho en este tipo de tumores Y en la Clínica Universidad de Navarra ya han hecho también dos un ensayo clínico con este mismo virus. “Llevamos 10 pacientes tratados y aunque debemos ser muy cautos, hemos obtenido muy buenas respuestas en algunos de ellos. Puede que un 10% de respuesta parezca poco, pero lo cierto es que hasta ahora quienes padecían un glioblastoma [un tumor cerebral muy agresivo], morían todos”, explica la investigadora Marta Alonso.

4.- Hallar nuevas dianas

Paradójicamente, detrás de los mecanismos que utilizan los tumores para proliferar y colonizar diversos órganos y tejidos se hallan procesos propios de la formación del embrión. Para que se forme un bebé, de una célula fecundada se deben formar 12 trillones de células; eso implica que las células se dividen a gran velocidad y tienen una gran capacidad de transformarse en cualquier tipo de célula. Pues bien, se ha visto que cuando en el adulto se reactivan unas proteínas, llamadas CPEB, implicadas en esas divisiones embrionarias, se generan tumores.

Eso es lo que ha descubierto el investigador madrileño Raúl Méndez, investigador ICREA referente mundial en el campo de la regulación génica, que estudia en su laboratorio del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB) una nueva estrategia para usar dianas que afecten justamente a esas proteínas y a la proliferación celular.

“Hemos visto que esas proteínas reactivan un patrón embrionario, lo que fomenta que el tumor prolifere de forma descontrolada. Si las quitamos, el tumor pierde la capacidad de proliferar y de desdiferenciarse”, explica Méndez, que añade “ahora el reto que tenemos por delante será conseguir fármacos que inhiban esas proteínas para poderlos usar en clínica”.

El enfoque de Méndez, a priori, debería comportar muchas ventajas. Para empezar, como estas proteínas no se expresan en órganos adultos sanos, estos fármacos deberían tener pocos efectos secundarios. Además, es un tratamiento ultraselectivo y será una buena alternativa para tumores que han generado ya resistencia.

5.- Buscar el origen de la metástasis

Hace unos meses una noticia dio la vuelta al mundo: el investigador catalán Joan Massagué, director científico del Memorial Sloan Kettering de Nueva York y cofundador del IRB, había descubierto el mecanismo por el que las células cancerosas del cáncer de mama y de pulmón se esparcían por el cerebro, es decir, el mecanismo de la metástasis. De poderse bloquear ese mecanismo, se podría evitar gran parte de las metástasis, la causa de muchas de las muertes por cáncer.

“La persona que ha padecido un tumor, aunque las pruebas den negativo, está sembrada de estas células tumorales, las ‘semillas’ de la metástasis de la misma manera que cuando pasas una gripe, en tus mucosas sigues teniendo virus de gripe aunque ya no estés enfermo. Desconocemos cómo viven, cómo consiguen salvarse y cómo matar a esas semillas. Y es lo que ahora quiero estudiar”, explica Massagué.

Esas células cancerígenas que se desprenden del tumor viajan por la sangre y se dirigen a otros tejidos. La mayoría mueren, pero otras consiguen aguantar, esconderse y resistir meses e incluso décadas. Entonces se despiertan y comienzan a generar nuevos tumores, la metástasis. “Si entendemos qué ocurre, podremos diseñar fármacos que las dejen aisladas y que las fuercen a morir. La idea por el momento es futurística, pero para mí es un concepto lo suficientemente potente como para que haya dejado todo el trabajo que hago y piense dedicarme a esto el resto de mi carrera”.

 

(DESPIECES)

Tumores infantiles

“El cáncer infantil es un conjunto de enfermedades raras que se parecen más a las malformaciones que al cáncer de páncreas o de mama de los adultos”, explica el oncólogo pediátrico Jaume Mora, director científico del área de oncohematología del Hospital Sant Joan de Déu. Y es que aunque a menudo se meten en el mismo saco, son enfermedades bien distintas. En adultos está relacionada con la degeneración del cuerpo propia del envejecimiento: las células se dividen, acumulan mutaciones, pierden capacidad de reparación y acaban volviéndose cancerígenas. En cambio, en los niños, adolescentes y adultos jóvenes el cáncer está relacionado justo con el proceso contrario, el de la generación.

“En la formación del embrión, cuando las células se están dividiendo y diferenciando, si algo va mal, se producen enfermedades como malformaciones y también cáncer”, explica Mora. Al parecer, en ese proceso de diferenciación puede que una célula adquiera un accidente y quede bloqueada en su proceso de maduración. “Esa célula es el origen de los tumores de generación del desarrollo. Preferimos llamar así a la enfermedad porque puedes tener 20 años y padecer uno de estos tumores”.

Uno de cada 10.000 niños o adolescentes padecerá uno de estos cánceres del desarrollo. Por cada 100 casos de tumor de mama se diagnostica uno infantil y se calcula que en el 2050 uno de cada 30 adultos será un superviviente de cáncer infantil. Afortunadamente, el 80% de los chavales sobrevive. Algunos tipos de tumor se curan prácticamente todos, como ciertas leucemias, mientras que otros no tienen cura. Es el caso de algunos tumores cerebrales, como el glioblastoma o el tumor difuso de tronco, el DIPG.

Ahora, Jaume Mora y su equipo acaban de dar un paso de gigante para hallar una cura para el DIPG. Además de ser de los pocos en Europa que biopsian este tumor, con lo que han podido encontrar las primeras mutaciones susceptibles de tratamientos con fármacos dirigidos específicamente a ellas, han conseguido generar el primer modelo animal, un ratón, capaz de reproducir la enfermedad. “Eso abre la puerta a poder estudiar en profundidad este tipo de cáncer y a encontrar, por fin, una solución”, considera Mora, quien resalta que nada de esto hubiera sido capaz de no ser por las familias, que son quienes consiguen la mayor parte de la financiación para la investigación de estas enfermedades raras.

 

Biopsia líquida

De los tumores principales suelen escapar células tumorales que circulan por la sangre. Esas células son invisibles para las tecnologías de imagen que se usan para diagnosticar el cáncer. Pero podrían detectarse en sangre. “En el futuro podría servir para rastrear mejor las células madre cancerígenas, las células más inmortales del cáncer, capaces de provocar después la metástasis”, explica Rafael Rosell, jefe del servicio de oncología médica del Institut Català d’Oncologia y uno de los mayores expertos en el mundo en cáncer de pulmón. “En una sola célula tumoral circulante se puede secuenciar todo el genoma del tumor, mirar la expresión de los genes y no sólo las mutaciones, las alteraciones de proteínas. De manera que podamos lograr fármacos más inteligentes”.

 

 

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